Isabella Pallavicino.
Nel 1598 una nuova vicenda militare vide protagonista Mario Farnese: alla morte di Alfonso Il d'Este (1559-1597), Duca di Ferrara, il Ducato passò all'erede più prossimo, il cugino Cesare (1597-1628), discendente per via illeggittima da Alfonso I.
Il Papa Clemente VIII, intenzionato ad aggiungere Ferrara ai domini della Chiesa, sfruttando il pretesto della discendenza illeggittima, non confermò le investiture che tradizionalmente il Pontefice accordava agli Estensi. Cesare, non riuscendo con le buone a far riconoscere i suoi diritti, approntò le armi.
Il Papa, che non aspettava altro, fece ammassare in Faenza 20.000 uomini al comando del Duca di Sermoneta. Mario Famese era tra i più alti ufficiali di quell'armata, col grado di generale delle artiglierie.
Cesare d'Este, spaventato da un simile apparato, tentò le vie diplomatiche; ma fu costretto ad abbandonare la città di Ferrara il 28 Gennaio 1598, lasciandola al Papa, mentre lui si ritirava in Modena.
In quel tempo a Ferrara si tramava una congiura contro gli Estensi e fu proprio Mario Farnese, una volta trattata la pace, a mostrare a Cesare d'Este le lettere dei congiurati. Successivamente lo stesso Clemente VIII volle recarsi nella città, dove accolse tra gli altri il Duca di Parma Ranuccio I Farnese e Vincenzo Gonzaga, Duca di Mantova.
Questi gareggiavano nell'esprimere lo sfarzo, la potenza ed il seguito maggiore: Mario ben figurava tra gli accompagnatori di Ranuccio.
Dopo la presa di Ferrara, ritornato il Papa a Roma, Mario Famese vi restò a soprintendere alla costruzione di una fortezza che fosse di monito e controllo per i Ferraresi.
Alcuni mesi dopo, con atto del 3 Aprile 1598, Mario ebbe da Ranuccio I la concessione in feudo della parte boschiva di Castelfranco, nel territorio di Castro, per l'annuo canone di 500 scudi romani, 40 salme di grano e 10 salme d'orzo; con la condizione che fosse riservato lo jus pascendi da S. Angelo di Maggio a S. Angelo di Settembre a favore dei Castresi.
Per tale concessione feudale la comunità di Farnese possiede ancora delle terre nella zona di Castelfranco.
Nell'anno 1600 furono chiamati a Famese due banchieri ebrei, Pacifico di Meluccio e suo figlio Prospero.
Con essi venne stipulato un contratto di cinque anni, a partire dal primo dicembre, "per esercitare un banco di prestanza ad interessi sopra pegni... a ragione del dodici per cento all'anno".

A questi ebrei venne concesso di poter stare nella terra di Farnese, o al Borgo, con mogli, figliuoli, garzoni ed altri familiari; di vivere secondo i costumi e le usanze degli ebrei (alla stessa maniera di quelli di Latera), senza obbligo di presentare segno alcuno, con la possibilità di crearsi un proprio cimitero e con gli stessi trattamenti riservati agli altri vassalli dello stato. Questo, in un periodo in cui gli ebrei venivano chiusi nei ghetti e perseguitati.
Con il cardinale Odoardo, per conto del duca di Castro Ranuccio 1 suo fratello, Mario stipulò in Capodimonte un trattato di Buon Vicinato (17 Gennaio 1603), tra le clausole veniva contemplata l'estradizione dei banditi e contumaci dei relativi Stati; si accordava il permesso a Mario ed ai suoi vassalli di poter condurre granaglie ed altri frutti dalle terre che possedevano nello Stato di Castro, previa autorizzazione dei maggiorenti di quel Ducato e si prendevano accordi per i danni dati, gabelle e diritti di transito.
A Maggio dello stesso anno, per facilitare la semina ai suoi sudditi, egli fondò i cosidetti "Monti frumentari", con cento some di grano, metà fornite da lui e metà dalle rispettive comunità dei paesi del suo feudo. t questo un segno della maggiore attenzione dedicata alle esigenze dei propri sudditi da parte di questo ramo laterale della potente e prepotente famiglia Famese, rispetto ai loro antenati ed ai signori di Castro e Parma; anche se la popolazione viveva in povertà, non subiva di certo angherie e violenze .
Sempre nel 1603 fece edificare a Latera la chiesa di san Clemente.
Da quell'anno poi fu capitano generale delle armate pontificie.
Il 5 Settembre acquistò a Roma il palazzo Odescalchi in via Giulia; ma lo rivendette nel 1611 al cardinal Capponi, per riacquistarlo due anni dopo. Tale edificio infine verrà ceduto da suo nipote, il cardinale Girolamo Farnese, ad Orazio Falconieri per 19.000 scudi.
Verso la fine del 1605 la repubblica di Venezia aveva iniziato un procedimento contro due ecclesiastici scellerati, accusati di delitti comuni (il canonico vicentino Scipione Saraceni e Marcantonio Brandolino abate di Nervesa); questo atto era successivo al rinnovamento di alcune leggi che andavano a colpire i beni immobili in mano ecclesiastica. Il Papa Paolo V, che aveva un concetto altissimo della dignità e supremazia della Chiesa, chiese la consegna dei due rei per giudicarli

secondo il tribunale ecclesiastico e, inoltre, l'abrogazione delle leggi suddette, minacciando gravi castighi. 1 Veneziani, anche su consiglio del servita fra Paolo Sarpi, non cedettero; per cui il Papa fulminò l'interdetto contro la Serenissima. Il clero a maggioranza continuò l'esercizio del culto, tranne i nuovi ordini religiosi (Teatini, Cappuccini e Gesuiti), che di conseguenza vennero espulsi. Ne nacque un'aspra polemica tra il Sarpi - che alla fine venne scomunicato - ed i cardinali Baronio e Bellarmino; mentre le due parti in contesa si armarono, sebbene non si può decidere se esistesse un piano preciso per risolvere la faccenda con le armi. In questa vicenda, Mario Farnese comandò le milizie pontificie col grado di capitano generale, la crisi si risolse senza sfociare in una guerra aperta, per intervento del re di Francia Enrico IV (il 21 Aprile 1607 Venezia consegnò i due ecclesiastici e Paolo V tolse l'interdetto).
Nel 1611 moriva, a 42 anni, la moglie Camilla Lupi, che venne sepolta nella chiesa dei Cappuccini. Il sepolcro, estremamente semplice, imita quello dei Farnese di Parma, che si trova nella chiesa del Gesù a Roma (fatta edificare dal cardinale Alessandro, figlio di Pier Luigi). Sulla tomba, che riporta lo stemma dei Famese e dei Meli Lupi, è inciso il seguente epitaffio: